2026年1月30日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了《细胞治疗药品药学变更研究与评价技术指导原则（试行）》。该文件旨在科学规范和指导细胞治疗药品在研发及上市后阶段因工艺优化、产能扩增、原材料更新等产生的药学变更研究，填补了国内该领域的监管空白。

该指导原则针对细胞治疗药品（如CAR-T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、干细胞等）的特殊性，系统提出了覆盖全生命周期的变更研究技术要求与评价标准。其核心目标是鼓励合理的技术创新与工艺优化，同时确保药品在全生命周期内的安全性、有效性和质量可控性。

1. 适用范围

• 适用产品：人源细胞系来源或人体来源的自体或异体细胞，经体外操作后输入/植入患者体内的活细胞药品，包括CAR-T、TIL、干细胞、胰岛细胞、软骨细胞等。

• 不适用情形：输血用血液成分、未经体外处理的造血干细胞移植、生殖细胞、组织器官类产品，以及从根本上改变药品设计（如异体变自体、基因序列改变等）的变更。

2. 一般原则责任主体

申请人/持有人是变更管理的责任主体。

• 前瞻性规划：研发早期即需制定变更研究计划和策略，重大药学变更原则上应在确证性临床试验开始前完成并锁定工艺。

• 风险评估理念：基于"质量源于设计"（QbD）理念，开展"生产全过程"药学可比性研究。

3. 变更分类管理

指导原则将变更分为三个等级，对应不同的监管路径：

重大变更需提交补充申请，经CDE批准后实施。

• 典型示例：病毒载体包装元件/CAR序列优化；新增生产场地伴随工艺变更；关键原材料（培养基主要成分、磁珠）变更；细胞活性检测方法原理改变。

中等变更需向CDE备案。

• 典型示例：“镜像”新增生产场地/生产线（完全复制现有设计）；增加生产频次（工艺及过程控制不变）。

微小变更只需年度报告。

• 典型示例：新增工作种子库/工作细胞库（传代代次不超标）；质粒/病毒载体有效期延长（基于稳定性数据）。

4. 药学可比性研究技术要求

（1）研究策略

• 优先策略：变更前后批次头对头（head-to-head）可比性分析，控制变量更少，结果更可靠。

• 替代策略：变更后批次与历史批次数据对比（需谨慎评估多变量叠加影响）。

• 样品选择：尽可能采用同一供者来源的起始细胞“一分为二”（split-based approach）进行配对研究。

（2）关键研究内容

• 生产工艺变更：包括原材料（病毒载体、磁珠、培养基等）、生产设备、工艺步骤与参数、生产模式及产能扩大的可比性研究。

• 质量可比性：除质量标准项目外，需开展扩展质量属性研究（细胞表型、亚群、代谢状态等），并建立基于风险的可比性验收标准。

• 稳定性对比研究：评估变更对产品在贮存、运输及使用条件下稳定性的影响。

（3）自体细胞治疗特殊考虑

针对自体细胞治疗产品样品稀缺、供者差异大的特点，指导原则提出了灵活方案：

可用健康供者的细胞代替患者细胞进行研究，但需证明代表性

采用"同一个供者的细胞一分为二"进行头对头对比，最大限度排除个体差异

采用配对检验（paired test）等统计方法，合理设定批次数量

5. 与监管机构沟通

重大变更前应积极与监管机构沟通交流。

当药学可比性研究数据不足以排除风险时，应在非临床/临床桥接研究设计前寻求监管指导。

临床试验期间变更需评估对受试者安全的影响，必要时调整临床方案。

附件：细胞治疗药品药学变更研究与评价技术指导原则（试行）↓↓↓